Impianti ibridi per una scalabilità flessibile dei biofarmaci

Gli impianti ibridi offrono la flessibilità necessaria alla produzione di biofarmaci

Gli impianti ibridi offrono la flessibilità necessaria alla produzione di biofarmaci

In una serie di articoli abbiamo confrontato i vantaggi dei bioreattori in plastica monouso e di quelli in acciaio inossidabile multiuso. Qui esamineremo i casi d’uso degli skid sia monouso sia multiuso nella produzione di biofarmaci e discuteremo come possano essere utilizzati in modo cooperativo negli impianti ibridi.

Che cos’è un impianto ibrido?

Un impianto ibrido utilizza una combinazione di skid monouso e multiuso per produrre farmaci, siano essi biofarmaci a grandi molecole o API a piccole molecole. Sebbene quasi ogni impianto utilizzi almeno alcuni componenti usa e getta, nemmeno la tecnologia di produzione più avanzata può usare il 100% di componenti usa e getta (soprattutto quando si opera su scala). In realtà, quasi ogni sito produttivo è un impianto ibrido, che si tratti di scale-up, di produzione clinica o commerciale.

Vantaggi degli skid monouso e multiuso per la produzione di biofarmaci

Vantaggi del monouso

- Gli skid monouso hanno costi di avviamento molto più bassi e una disponibilità molto più elevata rispetto agli skid in acciaio inossidabile.

- Sono generalmente considerati più rispettosi dell’ambiente.

- Pur restando altamente personalizzabili, sono più standardizzati dell’acciaio inossidabile e possono essere qualificati e validati molto rapidamente. La standardizzazione comporta una gamma più ampia di casi d’uso e tempi di consegna più brevi per le nuove apparecchiature.

Vantaggi del multiuso

- Gli skid in acciaio inossidabile offrono capacità maggiori e la possibilità di una personalizzazione completa.

- Sono generalmente più economici sull’intero costo del ciclo di vita.

- I reattori multiuso sono difficili da maneggiare in modo improprio, offrendo un’integrità del prodotto superiore e una maggiore fiducia nella sicurezza degli operatori.

Complementari, non concorrenti

Gli skid monouso ottengono rese più elevate rispetto agli skid multiuso a parità di volumi, ma sono disponibili soprattutto per piccoli volumi di bioreattore e hanno limiti di capacità. I bioreattori in acciaio inossidabile possono spesso essere utilizzati nei casi in cui gli skid monouso sono limitati, come per le grandi dimensioni di lotto.

La combinazione ottimale di skid e componenti in acciaio inossidabile e monouso dipenderà dal fatto che l’impianto sia utilizzato per lo scale-up, per la produzione clinica o per quella commerciale. Sia le dimensioni del lotto sia i costi del ciclo di vita varieranno in base al contesto.

I produttori conto terzi hanno un diverso insieme di priorità

Le considerazioni di un ingegnere presso un produttore conto terzi sono completamente diverse da quelle di un produttore interno di un’azienda farmaceutica — indipendentemente dalla scala dell’operazione.

Il motivo principale è che i produttori conto terzi richiedono nei loro impianti un livello di flessibilità più elevato rispetto alle configurazioni farmaceutiche tradizionali. Mentre le aziende farmaceutiche tendono a dedicarsi a un solo farmaco, un produttore conto terzi deve essere pronto a rapidi cambi di produzione tra una campagna e l’altra. (Per inciso, sarà interessante osservare se questo cambierà nei prossimi anni per le aziende farmaceutiche che passano dal concentrarsi esclusivamente sui farmaci blockbuster allo sviluppo di farmaci orfani, terapie geniche e altri trattamenti che richiedono solo piccole dimensioni di lotto).

È probabilmente per questo che i CMO sono stati tra i primi ad adottare le tecnologie di bioprocesso monouso: sono riusciti ad aumentare il successo dei lotti e a ridurre al minimo il rischio di contaminazione, ottenendo al tempo stesso risparmi sul risultato finale grazie alle minori esigenze di pulizia. Inoltre, ciò ha comportato un minor numero di processi da validare.

Progettare un impianto ibrido

La disposizione ottimale dell’impianto e le strategie di automazione sono specifiche per i tipi di apparecchiature utilizzate. Una tavola rotonda pubblicata su American Pharmaceutical Review raccomanda con decisione di scegliere innanzitutto i volumi di produzione necessari per ogni fase di produzione, e poi di passare a determinare la soluzione ottimale per ogni skid o apparecchiatura. I vincoli di ingombro, la connettività e le preferenze specifiche sugli skid hanno tutti un ruolo nel determinare la soluzione migliore.

Esempi di considerazioni per un approccio ibrido

- Gli skid upstream in acciaio inossidabile sono totalmente personalizzabili. I bioreattori e i fermentatori riutilizzabili possono essere molto più grandi dei reattori monouso, che sono limitati dal trasferimento di ossigeno.

- I reattori monouso possono raggiungere densità cellulari più elevate rispetto ai reattori multiuso nello stesso volume.

- L’acciaio inossidabile richiede una discreta quantità di infrastruttura fissa per la fornitura di vapore pulito, mentre le apparecchiature monouso sono più mobili, spesso su ruote, per riconfigurare facilmente le aree di produzione.

- Sono disponibili centrifughe con superfici di contatto completamente usa e getta, in grado di gestire fino a circa 700 L/hr.

- Sono disponibili apparecchiature per la filtrazione a flusso alternato e tangenziale completamente usa e getta, in grado di gestire fino a 1000 L/day.

- Le apparecchiature monouso per cromatografia e filtrazione sono diffuse — solo l’1% delle colonne cromatografiche su larga scala era monouso nel 2010, una quota salita al 37% entro il 2015.

- Le materie prime e i tamponi miscelati in sacche monouso vengono spesso aggiunti ai recipienti di produzione in acciaio inossidabile.

- I campioni possono essere trasferiti dai recipienti in acciaio inossidabile ad apparecchiature di analisi monouso.

- Alcuni skid in acciaio inossidabile richiedono solo una pulizia chimica, non la sterilizzazione a vapore. Poiché la generazione di vapore sterile rappresenta una sfida e un costo elevato, il costo del ciclo di vita dell’acciaio inossidabile cala drasticamente quando non è necessaria.

- Gli impianti monouso possono generalmente essere validati per le sperimentazioni cliniche in modo più rapido e più conveniente.

- Gli impianti monouso richiedono maggiore fiducia nei fornitori — che devono confermare di fornire apparecchiature pulite e sterili e di essere in grado di consegnare le scorte quando necessario.

- I materiali di consumo monouso rendono necessario mantenere delle scorte, il che richiede spazio fisico (o fornitori tempestivi) e incide sul conto economico (P&L).

Passare all’ibrido

Non esiste un metodo standardizzato per integrare monouso e acciaio inossidabile nello stesso impianto. Detto questo, se passare a una soluzione ibrida sembra vantaggioso, ci sono alcuni skid per i quali può essere più facile abbandonare l’acciaio inossidabile.

Le apparecchiature per la miscelazione dei terreni e per la preparazione dei tamponi sono generalmente semplici da convertire dall’acciaio inossidabile alla plastica monouso. Le apparecchiature monouso riproducono abbastanza fedelmente quelle riutilizzabili e possono quindi inserirsi con relativa facilità nelle configurazioni esistenti. I frequenti cambi di produzione richiesti da questi skid fanno inoltre sì che il passaggio al monouso aumenti il tempo di funzionamento e la disponibilità eliminando le fasi di pulizia.

Anche i bioreattori sono abbastanza semplici da convertire tra acciaio inossidabile e plastica. La maggior parte delle difficoltà iniziali con i sistemi di controllo monouso è stata superata, e i sistemi monouso offrono la flessibilità di orientarsi verso configurazioni di perfusione e verso la produzione continua, cosa che l’acciaio non può ottenere. E, come discusso in precedenza, non è raro che un reattore monouso per l’inoculo alimenti un reattore di produzione in acciaio inossidabile.

Poiché il settore dei biofarmaci e, più in generale, quello farmaceutico ha iniziato a operare secondo i principi del Quality by Design e a pensare fin da subito alla validazione, gli impianti ibridi si stanno rivelando piuttosto vantaggiosi. Le configurazioni ibride consentono di combinare personalizzazione, flessibilità e validazione pronta all’uso, bilanciando costi nell’arco della vita utile, qualità e disponibilità per il vostro processo di produzione di biofarmaci.

Per saperne di più: come capire quando è il momento di passare al monouso? $