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Controllo dei fluidi e monitoraggio dei processi nella fermentazione biologica

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Soluzione per la gestione dei fluidi basata sulla tecnologia a ultrasuoni

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Nel settore biofarmaceutico, la fermentazione e la coltura cellulare rappresentano il nucleo “upstream” dell’intera catena di processo. Le successive fasi “downstream” di purificazione e formulazione dipendono fortemente dalle operazioni “upstream” per ottenere fluidi di raccolta costanti e conformi ai requisiti. Il processo di fermentazione stesso è un sistema di reazioni biochimiche dinamiche che richiede un’alimentazione continua di substrati, un controllo preciso del pH e dell’ossigeno disciolto (DO) e lo scarico tempestivo dei rifiuti metabolici. Fondamentalmente, queste operazioni critiche si traducono nel controllo del flusso dei fluidi: il volume iniziale dei terreni di coltura, la velocità di aggiunta continua dei nutrienti durante la fase di alimentazione, la velocità di gocciolamento dei fluidi di regolazione acido-base e la portata di scarico dei liquidi di scarto. L’accuratezza dei dati di portata influisce direttamente sulla concentrazione delle sostanze e sull’ambiente di crescita cellulare all’interno del bioreattore, incidendo così sull’uniformità del lotto e sulla resa del prodotto.

1. Sfide ingegneristiche del monitoraggio dei fluidi nei processi di fermentazione

In un impianto di fermentazione reale, la misurazione della portata è tutt’altro che un compito semplice. I misuratori di portata meccanici tradizionali, come quelli a turbina o a ingranaggi, richiedono in genere che i loro componenti di misura siano immersi nel fluido, il che comporta diverse sfide ingegneristiche.

La prima è il rischio di sterilità: le complesse strutture interne degli ingranaggi o dei rotori formano facilmente zone morte durante la pulizia. Una sterilizzazione incompleta può causare contaminazione microbica tra un lotto e l’altro.

La seconda è il danno da taglio: gli elementi che limitano il flusso generano sollecitazioni di taglio localizzate nel fluido. I materiali biologici come le cellule animali sono altamente sensibili al taglio e possono subire rotture o una ridotta vitalità.

La terza è la limitata prestazione a bassa portata: nelle colture fed-batch o a perfusione, l’apporto di nutrienti è spesso caratterizzato da basse portate che scorrono in modo continuo per lunghi periodi. I misuratori tradizionali spesso presentano derive di segnale o sensibilità insufficiente a basse velocità, rendendoli inaffidabili come feedback per il controllo a circuito chiuso.

2. Adattabilità applicativa dei sensori a ultrasuoni

I sensori di flusso a ultrasuoni basati sul metodo del tempo di transito offrono una soluzione alternativa: il sensore stesso non introduce alcun componente nella tubazione. Misurando la differenza di tempo delle onde ultrasoniche che viaggiano a monte e a valle, calcola la velocità del liquido senza causare ulteriori cadute di pressione né generare una forza di taglio significativa tramite strutture meccaniche. Grazie alle diverse configurazioni dei sensori, la tecnologia a ultrasuoni è in grado di adattarsi alle più svariate condizioni dei tubi nei processi di fermentazione.

Per tubi flessibili come quelli in silicone, i sensori clamp-on della serie CG di XY-TEK possono essere fissati direttamente all’esterno della parete del tubo per effettuare misurazioni senza tagliare il tubo né aggiungere raccordi. Questa installazione non invasiva impedisce il contatto con la soluzione farmaceutica, mantenendo intatti il percorso chiuso del fluido e la barriera sterile, il che la rende particolarmente adatta ai bioreattori monouso o ai flussi di lavoro con terreni di coltura in sacche. Il corpo del sensore integra circuiti di elaborazione del segnale e offre molteplici opzioni di uscita, rendendo agevole il collegamento al sistema di controllo esistente del bioreattore.

Quando si ha a che fare con fasi pilota di ricerca e sviluppo o scenari di dosaggio preciso in cui le portate scendono a livelli dell’ordine dei millilitri, i sensori a ultrasuoni a bassa portata della serie TGU dimostrano un chiaro vantaggio. A differenza dei modelli standard a passaggio diretto, la serie TGU presenta un esclusivo canale di misura a forma di U. Questa innovazione fisica estende il percorso di propagazione delle onde ultrasoniche nel microfluido. Di conseguenza, anche a velocità estremamente basse (fino a 1 mL/min), il sensore rileva i segnali di differenza di tempo con un adeguato rapporto segnale-rumore. Le parti a contatto con il fluido sono realizzate in materiali resistenti alla corrosione, garantendo la compatibilità chimica con terreni di coltura, tamponi e soluzioni acide/basiche.

Se il punto di monitoraggio si trova su una conduttura principale di alimentazione del liquido in acciaio inossidabile o su un sistema di raccolta a filtrazione, i sensori in linea della serie TAD rappresentano la scelta più appropriata. Realizzati interamente in acciaio inossidabile, il canale di flusso interno è liscio e privo di zone morte o parti mobili, riducendo la deriva di misura causata dall’usura meccanica durante il funzionamento a lungo termine. Il design a passaggio diretto comporta una caduta di pressione minima, il che contribuisce a ridurre il consumo energetico delle pompe di trasferimento. Per i processi di fermentazione continui che si protraggono per periodi prolungati, questi sensori mantengono un’elevata ripetibilità pari a ±0,1% F.S., facilitando la tracciabilità dei lotti e la modellizzazione del processo.

Le bolle presenti nelle tubazioni di fermentazione rappresentano un altro problema che richiede attenzione. L’aria che entra nelle linee può causare fluttuazioni nella lettura della portata, il funzionamento a vuoto delle pompe o anomalie nelle apparecchiature a valle. I sensori di bolle della serie BG di XY-TEK utilizzano un design non invasivo, fissandosi all’esterno del tubo per rilevare bolle o stati misti aria-liquido, ed emettono segnali di allarme al rilevamento di anomalie. In percorsi di flusso continuo come l’alimentazione o la perfusione, questo segnale può attivare la logica di controllo per mitigare tempestivamente i potenziali rischi rappresentati dalle bolle.

3. Integrazione tecnologica a supporto dell’iterazione di processo

Poiché l’industria biofarmaceutica innalza continuamente i propri standard in materia di Process Analytical Technology (PAT) e integrità dei dati, i sensori di flusso devono integrarsi perfettamente nelle infrastrutture digitali. L’intera gamma di prodotti XY-TEK supporta interfacce di comunicazione industriali standard come RS485, consentendo la trasmissione in tempo reale della portata istantanea, del volume totalizzato e dello stato delle bolle ai sistemi SCADA o DCS. Questi dati di processo vengono utilizzati non solo per il monitoraggio e gli allarmi in tempo reale, ma anche per fornire una base per la creazione di modelli cinetici e l’analisi della coerenza tra i lotti.

Nel complesso, la scelta dei sensori di flusso a ultrasuoni per i processi di fermentazione non riguarda semplicemente la sostituzione di un componente; si tratta di una decisione globale che tiene conto della sterilità, del basso stress da taglio, dell’affidabilità a bassa portata e dell’integrazione dei dati. Grazie all’applicazione combinata delle serie CG, TGU, TAD e BG, i produttori possono soddisfare un’ampia gamma di esigenze, dall’alimentazione micro al monitoraggio della linea principale. Questo approccio fornisce informazioni di processo più accurate senza alterare la struttura del flusso, riduce i rischi di contaminazione e gli oneri di convalida e crea una solida base di dati per la successiva ottimizzazione e il scale-up del processo.