Strumenti per l’ottimizzazione in ambito farmaceutico

13 strumenti da utilizzare nella pianificazione dello scale-up farmaceutico

13 strumenti da utilizzare nella pianificazione dello scale-up farmaceutico

1. Pianificare le approvazioni FDA

Solo il 12% dei farmaci che passano dal laboratorio alle sperimentazioni cliniche di fase 1 arriva a ricevere l’approvazione della FDA. Tuttavia, pianificare l’eventuale scale-up farmaceutico molto prima di ricevere le approvazioni permette di raggiungere la produzione su scala commerciale nei tempi più brevi possibili.

Valutate i vostri impianti e le vostre capacità in preparazione: assicuratevi di avere la capacità delle apparecchiature e lo spazio a terra per soddisfare i volumi di produzione, di disporre di materiali di consumo sufficienti per i primi lotti, di formare il personale e di preparare la catena di fornitura.

Questa strategia non è così rischiosa come potrebbe sembrare. Investire in queste aree fin dall’inizio significa che sarete pronti per la produzione commerciale il prima possibile una volta ricevute le approvazioni, evitando lunghi periodi di fermo mentre si progettano nuovi impianti e si validano i processi. L’aumento del tempo di funzionamento compensa rapidamente gli investimenti iniziali.

I rischi residui possono essere mitigati utilizzando tecniche di produzione flessibili e a basso volume, che scalano facilmente e in modo sufficiente a soddisfare le esigenze di produzione anche delle sperimentazioni cliniche di fase 3. Ulteriori processi di scale-up possono essere progettati in parallelo a tali sperimentazioni di fase avanzata.

2. Progettare per la produzione commerciale in una camera bianca GMP

Le scelte progettuali compiute all’inizio del processo di sviluppo possono influire in modo significativo sulla rapidità di arrivo sul mercato, sulla conformità normativa e sulla flessibilità per la crescita futura. Considerare i fattori che saranno necessari per la produzione ad alto volume mentre si lavora ancora in un laboratorio di R&S può far risparmiare mesi di lavoro in seguito.

Poi, man mano che il processo si sviluppa, è possibile scegliere un CDMO specializzato per progettare un nuovo processo, nuove apparecchiature e/o un nuovo impianto, tutti progettabili per il massimo tempo di funzionamento in ogni fase del processo. Può trattarsi semplicemente di garantire un facile accesso ai componenti delle apparecchiature che richiedono interventi regolari, in modo che i tecnici possano eseguire rapidamente e facilmente le riparazioni necessarie — riducendo al minimo i tempi di fermo. Eventuali costi più elevati (ad esempio quelli della manutenzione preventiva) saranno compensati dall’aumento del tempo di funzionamento.

3. Rafforzare la catena di fornitura

I mezzi standard per ridurre i rischi di una catena di fornitura sono strumenti potenti per assicurarsi che i fornitori non diventino un collo di bottiglia per il successo dello scale-up. Verificate che i vostri fornitori siano in grado di sostenere i volumi più elevati necessari per la produzione e, quando serve, trovate una seconda fonte. Sebbene qualificare un nuovo fornitore richieda tempo e denaro, farlo presto eviterà successivi ritardi nella catena di fornitura e in ambito normativo, quando preferireste di gran lunga concentrarvi sullo scale-up.

4. Il classico lean manufacturing: non è solo per Toyota

Il Lean è stato applicato rigorosamente alla produzione farmaceutica — ma un principio chiave del Lean è il miglioramento continuo. Ottimizzare continuamente un processo mentre viene sviluppato (e ben prima che arrivi a un ambiente di produzione GMP) equivale a rendere il processo a prova di futuro. È molto più semplice migliorare un processo mentre viene sviluppato e prima che sia validato per la produzione commerciale.

Ulteriori concetti Lean:

- Riduzione dei tempi di attrezzaggio: i liquidi di processo e i tamponi possono essere approvvigionati dall’esterno e arrivare già preparati, riducendo i tempi di fermo delle apparecchiature di produzione.

- Lavoro standard & formazione degli operatori: innanzitutto, è un mezzo per evitare inutili ritardi di produzione da parte di ingegneri o operatori, dando loro al contempo la possibilità di parlare se sorge un problema. Standardizzare ovunque sia possibile rende la formazione più semplice, oltre a semplificare gli acquisti e le scorte (e di conseguenza ad accorciare i tempi di consegna).

- Riduzione delle dimensioni dei lotti: il flusso a un pezzo del Lean si traduce nella produzione farmaceutica continua. Consente un miglior controllo della qualità, un ingombro ridotto e più tempo di funzionamento.

5. Massimizzare l’uso dei vostri impianti pilota

È il primo luogo in cui i requisiti di ingegneria, clinici, commerciali, normativi, produttivi e di processo vengono esplorati insieme. Individuare efficacemente i colli di bottiglia e risolvere i problemi di produzione su piccola scala è fondamentale per garantire che non si ripresentino su scale maggiori.

Oltre a stabilire i parametri di produzione, gli impianti pilota (GMP o meno) sono il luogo in cui assicurarsi che non ci siano problemi di capacità, che i trasferimenti di dati e di conoscenze siano fluidi e che le apparecchiature stesse scalino senza richiedere la definizione di nuovi parametri di processo. Concentrarsi sul primo scale-up, da 10 L a 100 L, può essere ancora più importante dello scale-up da 100 L a 10.000 L: è in quel primo scale-up che i tipi di apparecchiature devono passare dalla scala di laboratorio alla scala di produzione.

6. Optare per apparecchiature monouso ogni volta che è possibile

Negli ultimi 20 anni, le apparecchiature monouso hanno compiuto progressi significativi, offrendo diversi vantaggi rispetto al tradizionale acciaio inossidabile, in particolare rese più elevate e maggiore flessibilità e scalabilità. Il monouso elimina inoltre i timori di contaminazione incrociata e riduce drasticamente il tempo tra un lotto e l’altro.

Un altro vantaggio del monouso è che gli impianti richiedono meno di un quarto del tempo per essere costruiti, perché sono molto meno personalizzati (vedi n. 7). Gli impianti monouso possono in genere essere costruiti in 12 – 18 mesi, contro i 5 – 6 anni necessari per costruire un impianto su larga scala con le tradizionali apparecchiature riutilizzabili. Anche se per grandi dimensioni di lotto ha spesso ancora senso utilizzare l’acciaio inossidabile. Ma una previsione accurata della domanda di produzione mostrerà che, in particolare per la produzione di biofarmaci, le apparecchiature monouso spesso risultano vincenti.

7. Standardizzare (preferibilmente su apparecchiature monouso)

È difficile proporre la standardizzazione in ambienti pieni di apparecchiature altamente personalizzate. Tuttavia, utilizzare apparecchiature standard offre agli operatori un’interfaccia comune tra gli skid, il che accelera la lavorazione e riduce la possibilità di errore umano. I gruppi di assistenza devono occuparsi di un minor numero di fornitori; acquisti e scorte apprezzano la semplicità e i tempi di consegna più brevi; e l’IT apprezza che ci siano meno rischi per la sicurezza grazie a un minor numero di piattaforme di dati in uso, e che l’integrità dei dati aumenti notevolmente grazie a una minore riformattazione e a un minor trasferimento tra piattaforme.

Scegliere di standardizzare con apparecchiature monouso è particolarmente vantaggioso. Il monouso presenta meno variazioni di materiali, e richiede quindi meno validazioni FDA. È anche più flessibile e può essere utilizzato su una gamma più ampia di scale, il che facilita la pianificazione e gli acquisti sia internamente sia per i fornitori. Infine, richiede meno formazione, perché la stessa apparecchiatura può essere utilizzata in più casi.

Nel loro insieme, ciò mostra che la standardizzazione su apparecchiature monouso è particolarmente efficace — e spiega il recente aumento dei prefabbricati monouso.

8. Ricordare quanto i biofarmaci siano diversi dai tradizionali API a piccole molecole

Nel 2017, i biofarmaci hanno rappresentato il 27% delle nuove approvazioni di farmaci negli Stati Uniti, rispetto al 10% del 2007 — e si prevede che salgano al 50% del valore dei primi 100 prodotti sul mercato entro il 2022. Questo mercato è molto diverso da quello dei farmaci a piccole molecole: i biofarmaci sono usati principalmente per terapie mirate, trattamenti di precisione e farmaci orfani. Poiché questi mercati sono molto più piccoli di quello, ad esempio, dell’ibuprofene (o persino di un vaccino antinfluenzale biologico), è in realtà richiesto meno scale-up. La strategia di produzione dei biofarmaci è quindi spesso completamente diversa da quella dei prodotti farmaceutici in due aree chiave.

In primo luogo, dimensioni di lotto più piccole sono sia fattibili sia necessarie. Apparecchiature troppo grandi per le dimensioni dei lotti comportano enormi perdite di materiale e, a causa del maggior costo di produzione dei biofarmaci, tali perdite sono estremamente costose. Utilizzare apparecchiature di dimensioni adeguate ai lotti più piccoli previene le perdite. Questo apre la porta all’uso principalmente di apparecchiature monouso, più economiche e più flessibili delle alternative in acciaio inossidabile.

In secondo luogo, serve maggiore flessibilità nelle capacità produttive. È probabile che le apparecchiature debbano essere passate da un biofarmaco all’altro, anziché essere progettate su misura per un singolo processo. La scalabilità delle apparecchiature monouso offre qui un ulteriore vantaggio, se in seguito risulta che serve una quantità maggiore di prodotto rispetto a quanto previsto in origine. Di conseguenza, la stessa apparecchiatura potrebbe realisticamente essere utilizzata sia per le sperimentazioni cliniche in fase iniziale sia per le produzioni commerciali. Questo riduce ulteriormente i costi eliminando i trasferimenti di impianto e/o tecnici, e i relativi tempi di fermo e rivalidazioni.

9. Ridurre i rischi dei trasferimenti tecnologici

L’integrità dei dati è fondamentale per le approvazioni normative. Nel frattempo, trasferire le conoscenze su prodotto e processo tra sviluppo e produzione, tra siti o tra piattaforme è intrinsecamente rischioso, e perdere un lotto a causa di dati formattati in modo errato è un errore costoso.

10. Integrare e automatizzare fin dall’inizio

Se le vostre apparecchiature non comunicano tra loro, gli operatori devono configurare i dati, i tecnici devono lavorare con i fornitori sulla manutenzione e l’IT deve occuparsi delle funzionalità di integrazione di base. Questo scenario crea lunghi tempi di cambio mentre si gestiscono i dati e comporta un serio rischio per i dati — che potrebbe chiudere la porta alle approvazioni normative.

Un sondaggio del 2019 ha riportato che metà delle aziende industriali aveva subito una violazione dei dati nell’ultimo anno. Anche qualcosa di apparentemente banale può compromettere i dati — un esempio comune è un dipendente che esce da un impianto con una chiavetta USB in tasca.

Le violazioni dei dati possono essere prevenute integrando le apparecchiature su un protocollo di rete comune e automatizzando la raccolta dei dati. Ad esempio, implementare uno storico automatico dei lotti riduce significativamente il rischio di errore rispetto alla raccolta manuale dei dati, offrendo al contempo un facile accesso ai dati storici per le verifiche normative. In combinazione con un software di analisi, diventa anche un potente strumento di gestione della qualità.

11. Aumentare la familiarità con il panorama normativo

Non tutti nell’organizzazione devono essere esperti nella validazione dei processi con la FDA. Tuttavia, tutti dovrebbero essere consapevoli che, se è necessario cambiare un componente di un’apparecchiatura, sarà necessaria una rivalidazione. Questo problema si presenta spesso quando un’apparecchiatura non riesce a scalare con il processo, rendendo necessaria la sostituzione con un’altra in grado di gestire volumi di produzione maggiori.

Se gli ingegneri di un’organizzazione conoscono tutti il quadro normativo e comprendono il tempo, il costo e il lavoro necessari per la validazione, possono progettare sistemi con apparecchiature scelte specificamente per la scalabilità ed evitare rivalidazioni inutili in seguito.

12. Scalare verso il basso in modo efficace per una risoluzione dei problemi efficiente

Scalare verso il basso è importante quanto scalare verso l’alto, perché garantisce di poter risolvere i problemi che inevitabilmente sorgono durante lo sviluppo del processo — e risolvere i problemi in un sistema su piccola scala che non replica adeguatamente i limiti di trasferimento di massa del sistema grande non sarà particolarmente utile. Un sistema in scala ridotta deve replicare il trasferimento di ossigeno, l’agitazione e l’aerazione, la densità di potenza, le portate, le velocità di taglio, ecc. del sistema più grande per essere uno strumento utile.

13. Sfruttare i vantaggi di operare in ambienti non GMP quando possibile

Alcuni impianti pilota sono ambienti GMP validati, altri no. Quando si lavora in un impianto pilota non GMP, è molto più economico e semplice pianificare e ridurre i rischi dello scale-up farmaceutico. Quindi scalate il più possibile in questo ambiente, tenendo presente che il vostro obiettivo finale è la produzione GMP.

Per saperne di più: è il momento di passare ai bioreattori monouso? $