Analisi dei nitriti nei prodotti farmaceutici: monitoraggio di un precursore della nitrosamina

Analisi in tracce affidabili e robuste con la cromatografia ionica (IC)

Le nitrosammine sono cancerogene, anche a livelli minimi. Di conseguenza, la FDA ha emanato una guida per il monitoraggio delle impurità di nitrosammine nei farmaci destinati al consumo umano [1]. In condizioni di acidità, le nitrosammine possono formarsi in presenza di ammine e nitriti.

Il monitoraggio delle impurità di nitrito nei prodotti farmaceutici e nelle materie prime può far parte di una strategia di controllo delle nitrosammine. La cromatografia ionica (IC) è adatta all'analisi di tracce di nitrito.

Dalla scoperta della N-nitrosodimetilammina (NDMA) nel farmaco valsartan [2], sono stati rilevati contaminanti nitrosaminici in molti altri farmaci. Ciò ha sollevato preoccupazioni per la sicurezza dell'industria farmaceutica [3]. La FDA ha emanato delle linee guida per il monitoraggio, poiché anche bassi livelli di nitrosammine rappresentano un rischio per la salute [1]. Inoltre, l'ICH ha aggiornato la linea guida M7(R2) [3,4] e l'USP ha pubblicato il capitolo generale <1469> sulle impurità da nitrosammina [5].

In condizioni acide, le ammine secondarie o terziarie possono reagire con i nitriti per formare nitrosammine. Le ammine, come la dimetilammina, sono comunemente utilizzate nella sintesi di ingredienti farmaceutici attivi (API) ed eccipienti. Il nitrito può essere presente come impurità nelle materie prime e nei solventi, oppure può formarsi durante il processo di produzione del farmaco [5].

Tutte e tre le linee guida normative raccomandano una valutazione del rischio per individuare la potenziale inclusione di nitrosammine nei prodotti farmaceutici. Il monitoraggio dei livelli di tracce di impurità di nitrito come potenziale fonte di nitrosammine può essere parte di una strategia di controllo per i produttori farmaceutici.

La cromatografia ionica (IC) è un metodo eccellente per misurare i livelli di nitrito in tracce. A differenza delle misure fotometriche e di altri metodi di analisi, il cloruro non interferisce con l'analisi IC dei nitriti. La preparazione del campione attraverso l'estrazione in fase solida (SPE) o la pre-derivazione non è quindi necessaria con l'IC. Inoltre, l'IC può rilevare simultaneamente più impurità ioniche nei prodotti farmaceutici.

Una colonna Metrosep A Supp 10 (confezione L91) con rivelazione UV/VIS è la scelta preferita per l'analisi IC dei nitriti nei prodotti farmaceutici. Le tecniche di preparazione del campione in linea, come la tecnica di preconcentrazione intelligente Metrohm con eliminazione della matrice (MiPCT-ME), aumentano ulteriormente la sensibilità e la robustezza dell'analisi. La preconcentrazione del campione aumenta la sensibilità, consentendo di rilevare anche tracce di nitrito. L'eliminazione della matrice migliora la robustezza rimuovendo la matrice interferente del campione.

Per saperne di più su questa analisi, leggete le nostre note applicative gratuite sulla determinazione del nitrito in un API e in un eccipiente mediante IC.

Nota applicativa AN-S-401 - Nitrito in duloxetina cloridrato API

Nota applicativa AN-S-402 - Nitrito in idrossipropilmetilcellulosa

Riferimenti

[1] Food and Drug Administration del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti; Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci (CDER). Controllo delle impurità di nitrosammina nei farmaci per uso umano.

[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. N-nitrosodimethylamine-Contaminated Valsartan and Risk of Cancer: Uno studio nazionale su 1,4 milioni di utenti di Valsartan. Journal of the American Heart Association 2022, 11 (24), e8067.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Current Threat of Nitrosamines in Pharmaceuticals and Scientific Strategies for Risk Mitigation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2023, 112 (5), 1192-1209.

[4] Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici dei prodotti farmaceutici per uso umano (ICH). M7(R2) - Valutazione e controllo delle impurità reattive (mutagene) del DNA nei prodotti farmaceutici per limitare il potenziale rischio cancerogeno.

[5] Farmacopea degli Stati Uniti. USP-NF.〈1469〉 Impurità di nitrosamina.